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改写教科书!Science揭示:为什么你体内的癌细胞没发展成癌症?

改写教科书!Science揭示:为什么你体内的癌细胞没发展成癌症?

作者:
陈璐茜
来源:
生物探索
2021/09/06 10:21
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【摘要】:
近日,美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究团队针对黑色素瘤的致癌能力在学术期刊《Science》上发表了最新研究,该项研究发现了影响黑色素细胞癌变的关键成分——细胞环境内的染色质修饰酶ATAD2蛋白,这一基因能通过与染色体不同区域结合,激活与细胞胚胎发育相关的基因,从而增加突变原癌基因的致癌能力,促使癌症形成,并由此提出了影响细胞癌变的第3个关键因素,即由细胞环境所启动的致癌能力。
在我们体内,每天潜伏着数千个因DNA错误而发生突变的细胞,它们都存在着最终致癌的可能性。现有理论认为,癌症是由两种类型的基因突变导致,分别是原癌基因的突变和抑癌基因的失活。但是,并不是所有基因突变都会导致癌症,以身上的痣为例,基因突变会导致痣的癌变从而形成黑色素瘤,可值得注意的是,绝大多数痣永远不会发生癌变,这是什么原因呢?科学家们一直致力于解开导致这一差异性的原因,这一难题也终于在最近得到了攻克。

近日,美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究团队针对黑色素瘤的致癌能力在学术期刊《Science》上发表了最新研究,题目为“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”,该项研究发现了影响黑色素细胞癌变的关键成分——细胞环境内的染色质修饰酶ATAD2蛋白,这一基因能通过与染色体不同区域结合,激活与细胞胚胎发育相关的基因,从而增加突变原癌基因的致癌能力,促使癌症形成,并由此提出了影响细胞癌变的第3个关键因素,即由细胞环境所启动的致癌能力。

黑色素瘤与BRAF基因突变相关,在这项研究中,研究人员首先在斑马鱼模型中驱动了BRAF基因表达,并允许其在黑色素细胞的神经嵴期(发育早期)、成黑色素细胞期(发育中期)和成熟期三个阶段激活癌细胞。试验结果显示,黑色素细胞在早期和中期两个发育阶段时,对BRAF基因有强烈的转录反应,均激活了癌细胞,而相比之下,成熟期的黑色素细胞对BRAF基因的转录反应则几乎缺失,基本没有基因发生突变。

为了将研究扩展至人类细胞,研究人员开发了一种人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的肿瘤模型,同样将其分化为三个阶段,并将其移植到小鼠体内,研究显示,与斑马鱼模型中的发现相似,人类成熟期黑色素细胞对恶性转化具有相对抵抗力,而早期和中期的黑色素细胞则很容易发展成肿瘤。

这就引发了一个问题,这三个阶段的细胞类型之间有什么本质上的区别?在将它们进行了GSAA通路分析后,结果显示,在早期和中期黑色素细胞中,包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在内的几种染色质修饰酶显著上调。由此,研究人员提出假设,这些染色质修饰酶或许是让早期和中期黑色素细胞产生癌变的“罪魁祸首”。

通过进一步的研究,研究人员发现其中的一种染色质修饰酶ATAD2,通常在黑色素瘤患者中被放大或过度表达。为了验证ATAD2在黑色素瘤形成过程中的关键作用,研究人员先将ATAD2在黑色素瘤斑马鱼模型中去除,结果显示,去除后,黑色素细胞失去了癌变的能力,随后,又将ATAD2重新添加到黑色素细胞中,细胞便重新获得了致癌的能力,这意味着,ATAD2是黑色素瘤能否顺利形成过程中的关键因素。
 
研究人员继续利用MSK和癌症基因组图谱提供的大量数据进行验证,结果证明,ATAD2 激活的癌症患者生存率显著降低,这表明,它的确在癌症基因组方面发挥着重要的作用。
 
总的来说,此次在黑色素瘤中对ATAD2蛋白的新发现,不仅仅将为癌症治疗提供新的药物靶点,更重要的是,此次对于癌症形成所提出的致癌能力第3因素理论,与传统理论形成了鲜明对比,为癌症治疗提供了新的理论见解。
 
该研究的主要作者Baggiolini博士将癌症发展比作起火,基因突变比作火柴,致癌能力比作木头,对癌症形成的第3因素理论做了生动的解释:“DNA突变就像点燃的火柴,如果用错了木头,或者木头是湿的,你可能会得到一点闪烁但不会起火,如果你有合适的木头,再加上一些火种,整个东西便会燃烧起来。”