购物车    |   

登录    |      注册

在线留言    |   

Copyright 2013  NABIONATTO | All Rights Reserved    By 300.cn     

版权所有:北京纳百恩食品有限公司    京ICP备10027553号-1

>
>
新冠:从ACE2到COVID-19的脱变,用ACE2反制COVID-19之管见

新冠:从ACE2到COVID-19的脱变,用ACE2反制COVID-19之管见

作者:
来源:
2020/03/02 14:34
浏览量
评论:
【摘要】:
已经发表的科学论文,证明新冠病毒是通过其病毒外面膜上的刺突蛋白,就是S蛋白,与人体细胞上的ACE2结合,然后进入细胞,开始了病毒的开挂历程。

新冠:从ACE2到COVID-19的脱变,用ACE2反制COVID-19之管见

一、从病毒的侵染与ACE2说起

已经发表的科学论文,证明新冠病毒是通过其病毒外面膜上的刺突蛋白,就是S蛋白,与人体细胞上的ACE2结合,然后进入细胞,开始了病毒的开挂历程。

那么,这个ACE2是个什么东西呢?

说ACE2,当然还有说ACE。所谓ACE,全名叫做血管紧张素转化酶,即Angiotensin Converting Enzyme。一些吃颊鸭鸭的高血压人群,可能知道这个,不知道的也没有关系,今天看了也就知道一点了。以后有空还可以多了解了解。

有两个系列很有名的降压药,一个系列叫做普利,比如卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、赖诺普利,……。另外一个系列叫做沙坦,比如氯沙坦,缬沙坦,坎地沙坦,替米沙坦,厄贝沙坦,……。

这两个药有什么特点呢?

原来都是与一个东西有关,叫做RAS。RAS是个什么东西?与RAP是亲兄弟吗?不是,还真不是。RAS,叫做“肾素-血管紧张素系统”。看,不是吧?不会骗你的。

RAS,分布在我们的循环系统,就是血液流动的这个系统里,也存在于我们全身的几乎所有组织器官之中。

图1,RAS概况

图1,就是我们总结的一个RAS的大概情况,有兴趣可以认真读一下。当然,不想读也没有关系,不妨碍吃那两个降压药的,也不会因为不读就吃药后降压疗效有什么差别的。读书,只是让自己找点事干,在闲了与人喝茶时可以显摆一下自己的学问。我一直认为这是读书的最大收获。

那么,刚才我们说了,两大类降压药哦,与这个RAS有关。怎样有关了呢?

 

原来,我们血液中有一种东西,叫做血管紧张素原,就是制作血管紧张素的吧。打个比喻,你要做把钥匙,先要买一块钥匙胚子。血管紧张素如果比作钥匙,那么血管紧张素原就相对于那块钥匙胚子。

 

然后,肾脏的某一个部位,会产生一种叫做肾素的东西,肾素就像一把锉刀,把血管紧张素原切成血管紧张素I,一般写成Ang I,一个10肽,就是含有10个氨基酸的东西。这个10肽,没有太多的用处,因为还不是钥匙呢,只是加工了一道。

接着,在ACE的作用下,刚才那个Ang I就再加工一次,成为一个8肽的东西,叫做血管紧张素II,一般叫做Ang II。

图2,RAS系统的运作示意图

这个Ang II啊,可了不得了,威风凛凛,身体里的好多事情它都要参与,而且经常会多了,很多疾病甚至严重疾病,就与它有关。

当然,它的作用,是要通过一个叫做受体的东西,才能够发挥。这个受体,叫做AT1,全名叫做1型血管紧张素II受体。

 

图3,血管紧张素受体

 

刚才说的两大类的降压药,那个叫做普利的,就是针对ACE的,叫做ACE抑制剂,或者全中文名,叫做血管紧张素转换酶抑制剂,缩写是ACEI。

闭上眼睛想象一下,这个抑制剂,就是把ACE给挡住,不让ACE与Ang I见面了,那么哪里还有Ang II啊?

另外一个大类的药,就是叫做沙坦的那一伙,是干什么的呢?原来它们是来搅局的,它们要与Ang II抢椅子,就是抢AT1受体。沙坦占了AT1受体,Ang II傻了,龙游浅水、虎落平阳了。

高血压,有一些人的高血压,就是与这个Ang II有关系。所以,属于这个原因的高血压,就用这两个系列的药,或者少生成一些Ang II,或者让Ang II无用武之地。好啦,血压管住了。

当然,还有一个,就是前面从血管紧张素原到Ang I的那一把刀,肾素,有管肾素的吗?也有,叫做直接肾素抑制剂。有一个叫做阿利吉仑的,听说过吗?就是它了。

 

二、说说COVID-19吧?

 

说说就说说,谁怕谁?

COVID-19,是世界卫生组织给起的一个名字,直译叫做冠状病毒病。中国称之为新冠肺炎(NCP)。就像中国把这个不读依然叫做新冠病毒,而世界卫生组织改主意了要叫做SARS-CoV-2,我开玩笑,称之为傻二,特别好记特别象形啊。

不论叫做什么,指的都是一个:傻二引起的疾病。据有关数据,感染了傻二,超过90%的人会是无症状、轻症或普通症状,重症和危重症的人很少,当然会有一部分可能会严重到失去生命。现在的数据看,病死率,就是通过检测确诊的感染者中的死亡人数,大概是1.5%的样子。如果仅仅看危重症,死亡率就高多了。

但是,不论普通症状还是轻症,还是有个别的会转为重症,重症转为危重症就更多了。因此除了预防感染,在已经感染确诊的人群中,一个目标吧,就是:不让轻症转重症,不让重症转危重,减少危重死亡率。

为什么一部分人会危重?甚至会突然加速死亡?

 

医学界的一个说法,或者说一个基本上属于专家共识吧,就是细胞因子风暴,或者叫做炎症风暴。

 

这个风暴是什么回事呢?原来,人的免疫系统终于对没完没了的病毒侵染忍无可忍,于是就不再忍了,发出招募令,召集各种免疫细胞,手持各种免疫兵器,前来报道,踊跃杀敌。战场在哪里,哪里就会是一片狼藉。因此,知道为什么美国参加二战,为什么会恢复那么快那么好吧?就是二战的战场不在美国,如果美国是战场,也会有可能多少年一蹶不振呢!人体,也是这样。

 

发生在肺部,大战十万回合,倒下来的可能是人体。医生在这个过程,能够帮到人的,充其量就是提供一些炒面糊糊而已。

 

怎么办?

 

三、关于ACE2

ACE2,当然,就是Angiotensin Converting Enzyme 2了,但是不是ACE的二代,只是二者差不多,就像表兄弟,很像SARS-CoV与SARS-CoV-2的关系。但是,注意“但是”,所有的谈话重点,不在前面的美丽词句与歌颂,而在于但是这个转折之后那几句,才是整个事情最重点的部分。

但是,ACE2的生理作用,却与ACE的生理作用,可以说是完全对立的。专业上讲,叫做拮抗的。ACE生成Ang II,通过AT1受体作用。ACE2生成Ang 1-7,通过Mas受体拮抗Ang II的作用。有意思的是,ACE是从Ang I生成Ang 1-7,而ACE2是从Ang II生成Ang 1-7。这个对Ang II釜底抽薪的动作,耍得实在漂亮!

图2表明了二者的关系。图4再次对ACE和ACE2画像。

 

图4,ACE与ACE2

正常的生理健康下,ACE与ACE2达到一种平衡,哪个不多哪个不少。就像高血压,就是一种不平衡,通过降压药达到一种平衡。相互之间也算平静,西线无战事。

但是,傻二来了。

新冠病毒傻二引起的重症和危重症,大多都会涉及到ADRS,即急性呼吸窘迫综合征。肺部变白,纤维化,大量积存在肺泡中的痰液,就像淹水溺毙者一样的状态。除此以外,这次新冠病毒还会致心、肾、肝的损伤甚至死亡。因此,仅仅说是肺炎不科学。

为什么会有肺炎之外的严重疾病?与ACE2有关。ACE2分布在一些器官组织上,而且分布的还很多。傻二呢,就是寻找ACE2作为敲门砖的。

这是进门之前。

傻二进门之后,据说可能干了一件非常有智慧的事情:拍死ACE2(调低ACE2的表达)。是啊,已经进了门了,敲门砖就没有用场了。居然比中国古代的科考还要智慧,我直接怀疑这傻二如果放在前清年间,绝对是状元郎了。

问题是,ACE2被拍死,傻二对ACE则善良得人畜无害了。拍死ACE2之后格局,ACE/ACE2就失去平衡了。而ACE/ACE2的平衡,说到底实际上相对于说Ang II与Ang 1-7的平衡。

比如,已经知道,Ang II通过AT1受体激活炎症反应,肺损伤、肺纤维化、肺水肿。ARDS时肺和血浆中的Ang II浓度明显升高,Ang II水平与肺损伤程度正相关。除此之外,细胞因子风暴,是不是就是Ang II干出来的?或者与它有多大关系?

但是,也有不同的说法,四五天前山东大学发在预印本BioRxiv上的一篇文章说,病毒的感染和细胞因子风暴会调高宿主细胞的ACE2表达,进一步加速病毒的感染和传播。并且,包括SARS-CoV、MERS-CoV、甲型流感病毒H1N1、鼻病毒rhinovirus,均可诱导ACE2的调高。

这一数据,有待于进一步的研究。因为MERS-CoV、H1N1等病毒并非以ACE2为病毒结合的受体。这种ACE2表达的调高,需要评估。

另外,病毒进入宿主细胞之后,该细胞一般来说不会再进入其它同种病毒了,就像卵子受精过程,一旦接受了一个精子,卵子接受精子的大门就立即关闭。那么,病毒的这个调高ACE2表达的操作,怎样增加感染?是增加为感染细胞的感染?那么也是调高未感染细胞的ACE2,而不是已经感染细胞的ACE2。相反,已经感染细胞的ACE2表达调低,是更加合理的。

 

四、以其人之道反治其人之身乎?

如果危重症的死亡,很大可能是与RAS有关,或者直接说与Ang II有关,那么我们怎么办?

可以采用双管齐下的办法:一方面,给药沙坦类药物,阻止Ang II与AT1的结合。另外一方面,直接补充Ang 1-7。

由于ACE2的关闭,Ang II无法转换成为Ang 1-7,造成Ang II水平增加,同时Ang 1-7水平降低。也许会有人提出用普利类药,即ACEI类,减少Ang II的生成。但我认为不好。尽管ACE2关闭,但也还是有剩余的吧?如果没有了Ang II,剩余的ACE2就没有用武之地了。把AT1受体关闭,让Ang II作为ACE2的原料,加工为Ang 1-7,还是可以的,最好是再直接补充一些ACE2,可能也是不错的选择。

补充的ACE2,属于液体中游离状态的,还可以中和一些新冠病毒,减少其对细胞的感染。

另外,女性重症病死率约为男性重症病死率的60%左右——男性病死率约为2.8%,而女性为1.7%。SARS期间,香港也是类似,男性病死率22%,而女性为13%。其原因我认为可能是:ACE2位于X染色体上,Xp22;女性两条X染色体,而男性只有一条X染色体。因此对女性,ACE2相对可以有代偿作用。由此可以估计,增加ACE2可能会有利于康复。

图5,ACE与ACE2、Ang II与Ang 1-7

好了,吃沙坦类药,补充Ang 1-7和ACE2。也许就可以缓解一下,也算直接帮一下免疫力?如图5所示,吃沙坦类药物,补充Ang 1-7和/或ACE2,实际上是在通过外力调节ACE/ACE2、Ang II/Ang 1-7的平衡。病毒侵染所致的平衡破损需要重新建立。这是一种免疫的思路。与杀灭病毒,是不同的。

所以,多天前有人与我聊天,我还说轻症的,可以考虑吃一些沙坦类的降压药,也可以吃普利类吧。