益生菌疗法有助于肿瘤免疫治疗效果

近日，来自哥伦比亚大学工程学院的研究人员已经设计了一种“益生菌”疗法，或许有望提高在肿瘤免疫治疗的安全性，其中包括靶向PD-L1和CTLA-4的抗体疗法。上述药物通过细菌释放，并且对肿瘤展开攻击，从而促进免疫反应，最终导致肿瘤消退。
该研究今天发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

免疫检查点疗法，例如PD-L1和CTLA-4，彻底改变了癌症免疫治疗的现状，并且在部分癌症中取得了成功。然而，系统性地注射上述抗体可能会引发副作用，报告不良反应的患者比例很高。此外，尽管这些疗法的组合性治疗比单一疗法更有效，但它们也会产生更加严重的毒性。对此，生物医学工程助理教授Tal Danino领导的团队旨在解决这些问题。

     “我们想设计一种安全的益生菌载体，能够在局部进行免疫检查点疗法以最大程度地减少副作用，”文章作者，赫伯特·欧文综合癌症中心和数据科学研究所的成员Tal Danino博士说道： “我们还希望通过产生一系列免疫治疗组合来扩大其多功能性，包括可以进一步引发抗肿瘤免疫反应的细胞因子，但是出于毒性的考虑难以系统性给药。”

     细菌癌症治疗并不是一个新的想法，早在在1890年代，纽约市外科医生William Coley证明，将活的链球菌注入癌症患者体内可达到缩小肿瘤体积的效果。尽管他的方法由于在同一时间发明的放射疗法而未广泛使用，但在部分癌症的治疗中依然可见细菌治疗的效果。例如，数十年来，医生一直在使用结核病疫苗BCG来治疗膀胱癌。

     在最近的研究中，Danino实验室开创了用于细菌疗法的工程菌，开发了不同菌株亚型，治疗方法和基因调控元件以达到有效释放癌症药物的目的。他们使用计算模型首先扫描了多个参数，以找到最佳的菌株亚型，达到最大程度上促进肿瘤内的药物释放的目的。最终，作者选择了一种名为 “ SLIC”的转基因大肠杆菌菌株。

Gurbatri说：“我们已经证明，经过改造的细菌在小鼠中生长至少两周后，它们才能在小鼠体内发挥功能并定位在肿瘤内部，从而防止了菌株对健康组织的影响。”在小鼠模型中进行的测试进一步证明，与以前的菌株不同，SLIC在单次使用后即可达到清除肿瘤的效果，从而无需多次注射细菌。

     该研究小组使用这种益生菌递送系统在淋巴瘤和大肠癌的小鼠模型中释放了阻断PD-L1和CTLA-4的纳米抗体。众所周知，肿瘤会表达这些检查点来阻止免疫系统（特别是T细胞）正常运行。阻断PD-L1和CTLA-4的目的是消除“刹车信号”并使T细胞能够攻击癌症。与针对相同靶标的临床相关抗体的直接比较显示，益生菌疗法更加有效，可在早期和晚期淋巴瘤小鼠模型中完全消退肿瘤并预防转移形成。

      利用该系统的多功能性，研究人员寻求治疗更困难的癌症，例如结直肠癌，这些癌症对传统免疫疗法的反应较差。在这个附加模型中，他们将免疫检查点纳米抗体与细胞因子配对，以进一步刺激免疫系统。单剂量的这种益生菌混合物可导致肿瘤消退，而未观察到副作用。