新冠：从ACE2到COVID-19的脱变，用ACE2反制COVID-19之管见

一、从病毒的侵染与ACE2说起

已经发表的科学论文，证明新冠病毒是通过其病毒外面膜上的刺突蛋白，就是S蛋白，与人体细胞上的ACE2结合，然后进入细胞，开始了病毒的开挂历程。

那么，这个ACE2是个什么东西呢？

说ACE2，当然还有说ACE。所谓ACE，全名叫做血管紧张素转化酶，即Angiotensin Converting Enzyme。一些吃颊鸭鸭的高血压人群，可能知道这个，不知道的也没有关系，今天看了也就知道一点了。以后有空还可以多了解了解。

有两个系列很有名的降压药，一个系列叫做普利，比如卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、赖诺普利，……。另外一个系列叫做沙坦，比如氯沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，……。

这两个药有什么特点呢？

原来都是与一个东西有关，叫做RAS。RAS是个什么东西？与RAP是亲兄弟吗？不是，还真不是。RAS，叫做“肾素-血管紧张素系统”。看，不是吧？不会骗你的。

RAS，分布在我们的循环系统，就是血液流动的这个系统里，也存在于我们全身的几乎所有组织器官之中。

图1，RAS概况

图1，就是我们总结的一个RAS的大概情况，有兴趣可以认真读一下。当然，不想读也没有关系，不妨碍吃那两个降压药的，也不会因为不读就吃药后降压疗效有什么差别的。读书，只是让自己找点事干，在闲了与人喝茶时可以显摆一下自己的学问。我一直认为这是读书的最大收获。

那么，刚才我们说了，两大类降压药哦，与这个RAS有关。怎样有关了呢？

 

原来，我们血液中有一种东西，叫做血管紧张素原，就是制作血管紧张素的吧。打个比喻，你要做把钥匙，先要买一块钥匙胚子。血管紧张素如果比作钥匙，那么血管紧张素原就相对于那块钥匙胚子。

 

然后，肾脏的某一个部位，会产生一种叫做肾素的东西，肾素就像一把锉刀，把血管紧张素原切成血管紧张素I，一般写成Ang I，一个10肽，就是含有10个氨基酸的东西。这个10肽，没有太多的用处，因为还不是钥匙呢，只是加工了一道。

接着，在ACE的作用下，刚才那个Ang I就再加工一次，成为一个8肽的东西，叫做血管紧张素II，一般叫做Ang II。

图2，RAS系统的运作示意图

这个Ang II啊，可了不得了，威风凛凛，身体里的好多事情它都要参与，而且经常会多了，很多疾病甚至严重疾病，就与它有关。

当然，它的作用，是要通过一个叫做受体的东西，才能够发挥。这个受体，叫做AT1，全名叫做1型血管紧张素II受体。

 

图3，血管紧张素受体

 

刚才说的两大类的降压药，那个叫做普利的，就是针对ACE的，叫做ACE抑制剂，或者全中文名，叫做血管紧张素转换酶抑制剂，缩写是ACEI。

闭上眼睛想象一下，这个抑制剂，就是把ACE给挡住，不让ACE与Ang I见面了，那么哪里还有Ang II啊？

另外一个大类的药，就是叫做沙坦的那一伙，是干什么的呢？原来它们是来搅局的，它们要与Ang II抢椅子，就是抢AT1受体。沙坦占了AT1受体，Ang II傻了，龙游浅水、虎落平阳了。

高血压，有一些人的高血压，就是与这个Ang II有关系。所以，属于这个原因的高血压，就用这两个系列的药，或者少生成一些Ang II，或者让Ang II无用武之地。好啦，血压管住了。

当然，还有一个，就是前面从血管紧张素原到Ang I的那一把刀，肾素，有管肾素的吗？也有，叫做直接肾素抑制剂。有一个叫做阿利吉仑的，听说过吗？就是它了。

 

二、说说COVID-19吧？

 

说说就说说，谁怕谁？

COVID-19，是世界卫生组织给起的一个名字，直译叫做冠状病毒病。中国称之为新冠肺炎（NCP）。就像中国把这个不读依然叫做新冠病毒，而世界卫生组织改主意了要叫做SARS-CoV-2，我开玩笑，称之为傻二，特别好记特别象形啊。

不论叫做什么，指的都是一个：傻二引起的疾病。据有关数据，感染了傻二，超过90%的人会是无症状、轻症或普通症状，重症和危重症的人很少，当然会有一部分可能会严重到失去生命。现在的数据看，病死率，就是通过检测确诊的感染者中的死亡人数，大概是1.5%的样子。如果仅仅看危重症，死亡率就高多了。

但是，不论普通症状还是轻症，还是有个别的会转为重症，重症转为危重症就更多了。因此除了预防感染，在已经感染确诊的人群中，一个目标吧，就是：不让轻症转重症，不让重症转危重，减少危重死亡率。

为什么一部分人会危重？甚至会突然加速死亡？

 

医学界的一个说法，或者说一个基本上属于专家共识吧，就是细胞因子风暴，或者叫做炎症风暴。

 

这个风暴是什么回事呢？原来，人的免疫系统终于对没完没了的病毒侵染忍无可忍，于是就不再忍了，发出招募令，召集各种免疫细胞，手持各种免疫兵器，前来报道，踊跃杀敌。战场在哪里，哪里就会是一片狼藉。因此，知道为什么美国参加二战，为什么会恢复那么快那么好吧？就是二战的战场不在美国，如果美国是战场，也会有可能多少年一蹶不振呢！人体，也是这样。

 

发生在肺部，大战十万回合，倒下来的可能是人体。医生在这个过程，能够帮到人的，充其量就是提供一些炒面糊糊而已。

 

怎么办？

 

三、关于ACE2

ACE2，当然，就是Angiotensin Converting Enzyme 2了，但是不是ACE的二代，只是二者差不多，就像表兄弟，很像SARS-CoV与SARS-CoV-2的关系。但是，注意“但是”，所有的谈话重点，不在前面的美丽词句与歌颂，而在于但是这个转折之后那几句，才是整个事情最重点的部分。

但是，ACE2的生理作用，却与ACE的生理作用，可以说是完全对立的。专业上讲，叫做拮抗的。ACE生成Ang II，通过AT1受体作用。ACE2生成Ang 1-7，通过Mas受体拮抗Ang II的作用。有意思的是，ACE是从Ang I生成Ang 1-7，而ACE2是从Ang II生成Ang 1-7。这个对Ang II釜底抽薪的动作，耍得实在漂亮！

图2表明了二者的关系。图4再次对ACE和ACE2画像。

 

图4，ACE与ACE2

正常的生理健康下，ACE与ACE2达到一种平衡，哪个不多哪个不少。就像高血压，就是一种不平衡，通过降压药达到一种平衡。相互之间也算平静，西线无战事。

但是，傻二来了。

新冠病毒傻二引起的重症和危重症，大多都会涉及到ADRS，即急性呼吸窘迫综合征。肺部变白，纤维化，大量积存在肺泡中的痰液，就像淹水溺毙者一样的状态。除此以外，这次新冠病毒还会致心、肾、肝的损伤甚至死亡。因此，仅仅说是肺炎不科学。

为什么会有肺炎之外的严重疾病？与ACE2有关。ACE2分布在一些器官组织上，而且分布的还很多。傻二呢，就是寻找ACE2作为敲门砖的。

这是进门之前。

傻二进门之后，据说可能干了一件非常有智慧的事情：拍死ACE2（调低ACE2的表达）。是啊，已经进了门了，敲门砖就没有用场了。居然比中国古代的科考还要智慧，我直接怀疑这傻二如果放在前清年间，绝对是状元郎了。

问题是，ACE2被拍死，傻二对ACE则善良得人畜无害了。拍死ACE2之后格局，ACE/ACE2就失去平衡了。而ACE/ACE2的平衡，说到底实际上相对于说Ang II与Ang 1-7的平衡。

比如，已经知道，Ang II通过AT1受体激活炎症反应，肺损伤、肺纤维化、肺水肿。ARDS时肺和血浆中的Ang II浓度明显升高，Ang II水平与肺损伤程度正相关。除此之外，细胞因子风暴，是不是就是Ang II干出来的？或者与它有多大关系？

但是，也有不同的说法，四五天前山东大学发在预印本BioRxiv上的一篇文章说，病毒的感染和细胞因子风暴会调高宿主细胞的ACE2表达，进一步加速病毒的感染和传播。并且，包括SARS-CoV、MERS-CoV、甲型流感病毒H1N1、鼻病毒rhinovirus，均可诱导ACE2的调高。

这一数据，有待于进一步的研究。因为MERS-CoV、H1N1等病毒并非以ACE2为病毒结合的受体。这种ACE2表达的调高，需要评估。

另外，病毒进入宿主细胞之后，该细胞一般来说不会再进入其它同种病毒了，就像卵子受精过程，一旦接受了一个精子，卵子接受精子的大门就立即关闭。那么，病毒的这个调高ACE2表达的操作，怎样增加感染？是增加为感染细胞的感染？那么也是调高未感染细胞的ACE2，而不是已经感染细胞的ACE2。相反，已经感染细胞的ACE2表达调低，是更加合理的。

 

四、以其人之道反治其人之身乎？

如果危重症的死亡，很大可能是与RAS有关，或者直接说与Ang II有关，那么我们怎么办？

可以采用双管齐下的办法：一方面，给药沙坦类药物，阻止Ang II与AT1的结合。另外一方面，直接补充Ang 1-7。

由于ACE2的关闭，Ang II无法转换成为Ang 1-7，造成Ang II水平增加，同时Ang 1-7水平降低。也许会有人提出用普利类药，即ACEI类，减少Ang II的生成。但我认为不好。尽管ACE2关闭，但也还是有剩余的吧？如果没有了Ang II,剩余的ACE2就没有用武之地了。把AT1受体关闭，让Ang II作为ACE2的原料，加工为Ang 1-7，还是可以的，最好是再直接补充一些ACE2，可能也是不错的选择。

补充的ACE2，属于液体中游离状态的，还可以中和一些新冠病毒，减少其对细胞的感染。

另外，女性重症病死率约为男性重症病死率的60%左右——男性病死率约为2.8%，而女性为1.7%。SARS期间，香港也是类似，男性病死率22%，而女性为13%。其原因我认为可能是：ACE2位于X染色体上，Xp22；女性两条X染色体，而男性只有一条X染色体。因此对女性，ACE2相对可以有代偿作用。由此可以估计，增加ACE2可能会有利于康复。

图5，ACE与ACE2、Ang II与Ang 1-7

好了，吃沙坦类药，补充Ang 1-7和ACE2。也许就可以缓解一下，也算直接帮一下免疫力？如图5所示，吃沙坦类药物，补充Ang 1-7和/或ACE2，实际上是在通过外力调节ACE/ACE2、Ang II/Ang 1-7的平衡。病毒侵染所致的平衡破损需要重新建立。这是一种免疫的思路。与杀灭病毒，是不同的。

所以，多天前有人与我聊天，我还说轻症的，可以考虑吃一些沙坦类的降压药，也可以吃普利类吧。