成人糖尿病和高血压患者中直立性低血压的评估时机与临床事件的相关性

目的

直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）的评估时机对其与头晕、跌倒、骨折、心血管疾病（CVD）和死亡相关性的影响。

方法

ACCORD试验旨在评估不同血压目标（收缩压<120 mm Hg vs. 收缩压<140 mm Hg）对成人糖尿病和高血压患者CVD发生率的影响，本文分析了ACCORD血压试验中（Orthostatic Hypotension）OH的测量数据。在基线和随访期间（12个月，48个月和退出研究），受试者坐位休息5分钟后测量坐位血压。站立1分钟后开始测量站立位血压，连续测量3次（M1~M3），每次间隔1分钟。共识OH的定义为：收缩压下降≥ 20 mm Hg或舒张压下降 ≥10 mm Hg。期间询问受试者是否有直立性头晕、近期跌倒、近期骨折，同时监测CVD事件和全因死亡。

结果

4268例受试者参与OH评估，超过8450次访视（平均年龄62.6岁，标准差SD=6.6；女性占46.6%；黑人占22.3%）。尽管所有检测中共识OH与头晕都有显著相关性，但与跌倒无相关性，而且仅M2（~3分钟）时的OH与骨折有显著相关性。所有评估中OH与CVD事件均无相关性，但更晚测量的OH与死亡有显著相关性。无论何时测量，降压治疗都不会增加OH的发生风险。用M1~M3的平均值或最小值评估OH并不会影响上述相关性。

结论

在成人高血压和糖尿病患者中，无论是单次还是多次测量，在结局方面均无明显优劣。这意味着在临床实践中可灵活采用单次测量的方式来评估OH。
临床试验注册号：NCT00000620
关键词：血压；心血管疾病；糖尿病；头晕；跌倒；骨折；高血压；头昏；死亡；直立性低血压；试验

引言

在临床实践中，直立性低血压（orthostatic hypoten-sion，OH）是一种容易测量且常见的生理体征，在老年人群中的患病率超过20%^[1]。不过，对于OH的评估时机和解释仍存在很大争议。尽管一些观察性研究已经证实OH是头晕、跌倒、骨折、心血管疾病（CVD）和死亡的危险因素^[1-5]，但另外一些究并未发现关于这些结局的有用信息^[1,6-8]。一种解释是，这可能与OH的评估时机有关。近年来，一些关于采取站立位之后连续测量血压的研究表明，早期血压下降与头晕有相关性^[9]，而另一些研究则发现，直立性低血压中，血压恢复延迟超过1分钟（即持续性OH）与跌倒的相关性更强^[10]。与之相反的是，我们的研究表明，在健康个体为主的中年人群中，站立1分钟内测得的血压值比延迟1~2分钟的测量值能提供更多关于头晕、跌倒和骨折的信息^[3]。不过，我们的研究未评估2~3分钟内或超过3分钟后的测量值，而这也是临床实践指南推荐的时间段^[11-16]。

控制糖尿病的心血管风险行动（ACCORD）血压试验在成人糖尿病和高血压患者中评估收缩压目标（收缩压 <120 mmHg vs. 收缩压<140 mm Hg）对CVD事件和死亡 的影响^[17]。此外，试验期间还询问了受试者既往直立性头晕、跌倒和骨折的情况^[6,18]。此后，该试验将一项OH评估纳入试验方案中，即在站立后1至5分钟内进行3次标准血压测量。最终，这项试验并未发现降压治疗与OH之间有相关性。而且，尽管OH与死亡有相关性，但其与重大CVD事件之间并无相关性^[6]。不过，该试验并未报告这些相关性是否因测量时间而有所差异。鉴于糖尿病的自主神经病变患病率更高且可能更严重或血压恢复延迟，ACCORD 血压试验提供了一个独特的机会去探索测量时机对一个 高发和潜在脆弱却尚未研究过的人群的影响。

本文重新回顾了ACCORD研究，旨在明确测量时机对OH与下列事件相关性的影响⑴体位性头晕；⑵OH相关的临床事件，即跌倒和骨折；⑶长期的重大心血管事件或全因死亡率。我们的最终目标是⑷检验测量时机对降压治疗目标和OH的影响。我们假设，与延迟测量评估的OH相比或与3次测量的平均值或最小值评估OH，更早测量时评估的OH对于头晕、跌倒和骨折更为重要。我们还推测，关于CVD、死亡或血压治疗对OH的影响，测量时 机提供的有用信息可能更少。

方法

研究受试者 

如此前报告所述，ACCORD是一项2*2阶乘的试验，纳入了美国和加拿大77个临床中心的10251名受试者^[17,19]。所有受试者随机接受强化的或标准的糖化血红蛋白目标 （<6% vs. 7%~7.9%）治疗，其中一半受试者又被纳入到一项评估血压治疗目标的亚组分析中，即ACCORD血压试验 （稍后介绍）。所有受试者已确诊为2型糖尿病，且血红蛋白A1c至少为7.5%；此外，受试者需有更高的CVD风险，也就是说，纳入了既往有CVD史的40~79岁成人，或既往无CVD史但有蛋白尿、左心室肥大、亚临床动脉粥样硬化 的解剖学证据，或有2个或更多CVD危险因素如肥胖、吸 烟、高血压、高脂血症的55~79岁成人。排除体质量指数大于45 kg/m2或血清肌酐高于1.5 mg/dl的受试者^[19]。

ACCORD血压试验是ACCORD的亚组研究，纳入了4733例受试者，其中4329例测出OH（详见附录资料 SM1） ^[6,17]。ACCORD血压试验的入组标准为：收缩压在 130~180 mm Hg之间；不超过3种降压药物治疗；24小时尿蛋白<1 g。在本研究中，试验人群进一步限制为已经按照OH方案成功完成3次站立位测量的受试者。因此排除 了9名遗漏1次或2次站立位测量的受试者（N=4320）。又进一步排除了52名缺少协变量信息的受试者（N=4268）。这项二次分析采用的是由美国国立卫生研究院/国家心脏，肺和血液研究所生物标本和数据采集信息中心 （BioLINCC）维护的无身份识别信息的公共数据集。由Beth Israel Deaconess机构审查委员会判定这项二次分析并不属于人体受试者研究。

研究设计

ACCORD血压试验的招募工作分为两阶段进行，第一阶段是2001年1月至6月，另一阶段在2003年2月至2005 年10月^[17,19]。2362名受试者随机接受了强化目标治疗（收缩压<120 mm Hg），2371名受试者随机接受了标准目标治疗（收缩压<140 mm Hg）。强化目标治疗组的受试者前4个月每月访视一次，此后每2个月方式一次。标准目标 治疗组的受试者分别在第1个月和第4个月访视一次，此后每4个月访视一次。为监测治疗效果和试验执行情况可根据需要安排更多访视。在原始的血压试验中，强化目标 治疗组和标准目标治疗组在4个月时的平均收缩压分别是119.3 mm Hg和133.5 mm Hg。在1年时，强化组使用了3.4 种降压药，而标准组使用了2.1种降压药。试验随访截止到2009年6月。

OH与体位性头晕 

2004年10月开始，ACCORD血压亚组研究中所有受试者在基线访视（针对新入组的受试者）、12个月、48个 月和退出访视时（针对无研究事件的受试者）执行OH方 案。要求受试者静坐休息5分钟后，用欧姆龙HEM-907血压计，设定1分钟间隔，连续测量3次坐位血压。通常采用右上臂测量血压，根据臂围来选择袖带尺寸。然后，要求 受试者站立（详见附录资料SM2的步骤原始手册和附录资料SM3的方案示意图）一分钟后，开始另一组血压测量（测量3次，每次间隔为1分钟）。坐位和站立位的血压测量均采用同侧手臂和同样的袖带。在站立过程中应询问受试者中是否有头晕或头昏。

站立位的收缩压或舒张压减去坐位时的平均收缩压或平均舒张压，再乘以-1/10，据此计算出收缩压或舒张压 从坐位到站立位的体位性变化值（按照每降低10 mm Hg 来报告）。根据以下方法定义OH：收缩期OH（收缩压至少下降20 mm Hg）；舒张期OH（舒张压至少下降10 mm Hg）；或共识OH（收缩压至少下降20 mm Hg或舒张压至少下降10 mm Hg），这是根据最初共识定义中所采 用的阈值^[12,20]。分别使用三次站立位测量的每一次结果，三次站立位测量的平均值（更精确和更特异性的定义）或 三次测量的最小值（更敏感性的定义）来确定OH。

自我报告的事件：跌倒和骨折

从2006年1月开始，询问受试者是否发生过跌倒或骨折，用以作为一项补充研究的一部分^[18,21]。这项名为ACCORD-骨骼的补充研究纳入7个临床中心网络中的 5个，包括了最初77个临床中心中的54个，以及3099名 ACCORD血压试验中的受试者（强化组1534名，标准组 1565名）。每年随访时（最早开始于随访的前12个月），都询问受试者是否发生过跌倒或骨折（详见附录资料 SM4）。关于跌倒，问受试者：“在过去12个月中，你是否跌倒过，例如跌倒在地板上或地面上；或跌倒时撞到某个物体上，比如桌子或楼梯?“关于骨折，问受试者：“自去年ACCORD年度随访以来，医生和其他医务人员是否告诉 过你，你某处骨头有断裂或骨折?“不过，从2006年（开始问卷的那年）开始，骨折问题的时间间隔有所改变，包括了 自随机分配以来（而不是自从去年年度随访以来）的任何 骨折事件。

前瞻性临床事件：重大CVD事件、死亡和次要结局 

整个研究期间，随访受试者的CVD事件。原始ACCORD试验的主要结局是首次发生的重大CVD事件， 包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因CVD死亡。次要分析是任何原因引起的死亡。由一个（对于研究分组情况）被设盲的中央委员会判定所有事件。在补充分析中，评估了ACCORD试验中的其他结果，包括由于心血管因素 死亡、非致死性卒中、总卒中，或因心力衰竭而住院或死 亡，以及一个由主要结局、血运重建或因充血性心力衰竭 （CHF；被称为扩大的大血管结局）而住院治疗所组成的一个复合结果。

其他协变量

人口学特征包括年龄、性别、种族（白人、黑人、西班牙裔、其他）。受试者自我报告CVD史、心力衰竭史、卒中史、心肌梗死史、吸烟状况、利尿剂使用、中枢α-肾上腺 素能受体激动剂使用、β受体阻滞剂使用。在基线访视时询问受试者的CVD史和心力衰竭史，而在筛查访视评估 入组资格时询问受试者的心肌梗死史和卒中史。根据身高和体重的标准测量方法得到体质量指数。在随机分配之前，使用标准检验方法对收集到的血浆进行空腹血糖浓度测定^[22]。基线访视期间，测量静息状态下的基线收缩压、舒张压或心率。

统计学分析

人口学特征用平均值（SD）和比例来表示，按总体人群及血压目标人群分别描述。采用调整后的广义估计方程（二项式分布族、logit连接函数、可互换的相关结构、坚 实的方差估计量）来评估收缩压或舒张压的体位变化值 或3种OH指标（收缩期OH、舒张期OH或共识OH）与随访 期间自我报告的任何时间点头晕、跌倒或骨折的相关性。广义估计方程的调整是基于：基线年龄、性别、人种、试验网络、治疗组（包括血压目标组和血糖目标组）的基线收 缩压、基线舒张压、基线心率、基线体质量指数、基线空 腹血糖、CVD史、心肌梗死史、卒中史、心力衰竭史和吸烟 状况。用血压值（1、2或3）的平均值，或根据三次测量的最小值来评估血压的体位变化值和确定OH。分析中采用在基线、12个月、48个月和退出随访时测量的血压值。

我们采用Cox比例风险模型，调整上述协变量调整后，评估收缩压或舒张压的体位变化值或3种OH指标与重大CVD事件或任何原因死亡的相关性。在生存模型中，基于基线时、12个月时、48个月时以及退出时测量的血压体位变化值被视为时间-变化的协变量。模型存在左删失，以首次访视作为开始，首次访视期间体位变化的评估值会在后续访视时被更新（对大多数受试者来说，首次访视是在基线或12个月时）。如果一名受试者发生了一次与研究相关的事件或者当研究结束时（即，管理删失），则结束随访。在这项分析中，我们还包括了“退出”访视期间的OH评估。由于“退出”访视的日期未被公开，因此我们采用管理删失的日期来估算研究结束时存活受试者的这个OH值，并且假设所有受试者在评估血压的体位变化后至少存 活1小时。因此，退出访视对随访调查的影响最小。每次测量的血压值以及三次测量的平均值及最小值都用这些模型来分析。

我们再次应用上述Cox模型，血压体位性变化值或3种OH定义，分析次要结局——心血管死亡、非致死性卒 中、总卒中或CHF死亡或CHF住院治疗。我们还检验了血压体位性变化值或3种OH定义与1个次要复合结果——扩大的大血管结局（主要结局、血运重建或因CHF住院治 疗）之间的相关性。我们使用Schoenfeld残差来检验所有应用于主要结局和次要结局的Cox模型比例风险假设。

最后，我们评估了血压目标值（强化 vs. 标准）对收缩压或舒张压体位变化值（根据随机化后访视期间的1~3次 血压测量值、平均值和最小值所确定）的影响。首先，我 们根据不同血压目标值组1~3次血压测量的结果，绘制出站立位收缩压和舒张压的分布图。然后，再次分析了所有可用的随访评估时的血压值，通过广义估计方程（二项式 分布族、恒等式连接函数、可互换的相关结构、稳健的方 差估计量）来检验收缩压和舒张压体位变化值（1 ~3次的 血压测量值、平均值和最小值）。为检验血压目标对收缩期OH、舒张期OH、或共识OH发生率的影响（二项式分布 族、logit连接函数、可互换的相关结构、稳健的方差估计 量），再次重复上述分析。OH根据3次站立位时每次的血 压值、3次的平均血压值和最小值来确定，并应用这些模型对此进行检验。依照ACCORD试验的阶乘设计，所有治疗效果模型还根据血糖目标分配进行调整。

采用Stata 14.0版本（TX，大学城，Stata公司）进行统计学分析。多项比较时，未经调整的情况下P值小于0.05视为有显著性。

结果

人群特征

这项研究的4268名受试者中，平均年龄62.6岁（SD=6.6），女性占46.6%，黑人占22.3%（表1）。基线平均收缩压为139.0（15.7）mm Hg，基线平均舒张压为75.9 （10.3）mm Hg，心率是72.9（11.6）bpm。平均体质量指数为32.1（5.5）kg/m2，平均空腹血糖为174.7（57.5）mg/dl。各随机分组的人口学特征相似。1313名受试者在基线时测量了站立位血压，2630名受试者在12个月时测量了站立位血压，3061名受试者在48个月时测量了站立位血压，1456受试者在退出研究时测量了站立位血压，总共有8450次访视评 估了OH。与第3次测量相比，第1次测量中OH占比更多（附录表ST1）。3次测量的平均血压值对确定OH的特异性最强，而站立位血压的最小值对确定OH的敏感性最强。

头晕、跌倒和骨折 

根据每次测量的血压值、三次测量的收缩压平均值和最小值，体位变化引起的收缩压下降与头晕有相关性（每降低10 mm Hg，比值比OR：1.12~1.21）（表2）。同样， 所有收缩期OH的血压值与头晕均有显著相关性（OR：1.90~2.82）。与此同时，首次测量时体位变化引起的舒张压下降（每降低10 mm Hg，OR：1.16；95% CI：1.01，1.32）或首次测量时舒张期OH（OR：1.78；95% CI：1.22，2.58）与头晕的相关性最强。根据每次测量的血压值、三次测量的平均值和最小值评估的共识OH与头晕都有相关性 （OR：1.53~2.01），尽管前两次血压值的相关程度略高，而且比第三次测量值更有统计学显著性。

测量时的最小值对应的收缩压的体位性变化与跌倒的相关性最显著（OR：1.08；95% CI：1.01，1.14）。相比之下，第二次测量的血压值对应的收缩期OH（OR：1.49；95% CI：1.06~2.11）和和平均值对应的收缩期OH（OR：1.64；95% CI：1.11~2.42）与跌倒的相关性更强；而与其他测量值相比，第二次测量的血压值对应的收缩期OH（OR：2.86；95% CI：1.61~5.08），和最小的血压值对应的收缩期OH（OR：1.80；95% CI：1.07~3.03），第二次测量的血压值对应的舒张期OH（OR：2.07；95% CI：1.06~4.07）和第二次测量血压值对应的共识OH（OR：2.52；95% CI：1.56~4.08）与骨折的相关性更密切。

新发的CVD事件和死亡

不论测量时机如何，收缩压或舒张压体位变化值、收缩期OH、或共识OH测量值与重大CVD事件均无显著相关性（表3）。与重大CVD事件相关性最强的是第三次站立位测量的血压值（HR：1.95；95% CI：1.25~3.04）和最小血压值（HR：1.50，95% CI：1.03~2.18）对应的舒张期OH。

测量时间与任何原因死亡并非始终具有相关性。对于收缩压，第1次测量的收缩压体位变化值（HR：1.15；95% CI：1.03~1.28）、第2次测量的收缩期OH值（HR：2.18；95% CI：1.27~3.75）与任何原因死亡的相关性最强。体位变化引起的收缩压变化的平均值也与死亡有显著相关性（HR：1.14；95% CI：1.01~1.28）。此外，站立 位收缩压最小值对应的体位性收缩压变化（HR：1.14；95% CI：1.02~1.27）和收缩期OH也与死亡率有相关性（HR 1.79；95% CI：1.14~2.80）。相比之下，晚期测量的 舒张压，确切地说，是第3次测量的舒张期OH（HR：2.14；95% CI：1.25~3.67）与任何原因的死亡有显著相关性。站立位舒张压最小值对应的舒张期OH也与死亡有相关性（HR：1.69；95% CI：1.07~2.66）。第2次测量（HR：1.88；95% CI：1.18~2.99）、第3次测量（HR：1.77；95% CI：1.11~2.81）和3次测量的最小值（HR：1.68；95% CI：1.14， 2.46）对应的共识OH与任何原因的死亡有显著相关性。

其他CVD结局

体位变化引起的收缩压变化和收缩期OH与心血管死亡、非致死性卒中、总卒中、CHF死亡或CHF住院之间均无显著相关性（详见附录表ST1）。同样，除了CHF死亡或CHF住院之外，体位变化引起的舒张压变化与其他这些结局之间也没有明显相关性。对第2次测量（HR：1.31；95% CI：1.04，1.65）、第3次测量（HR：1.34；95% CI：1.06，1.70）、3次站立位测量的舒张压平均值（HR：1.38；95% CI：1.07，1.78），或3次站立位测量的舒张压最小值（HR：1.35；95% CI: 1.07, 1.70）的评估表明，站立位时舒张压的大幅下降与CHF死亡率或CHF住院率更高之间有显著相关性。舒张期OH和共识OH与其他任何结局也没有显著相关性，但有一些例外值得注意。第3次测量 （HR：4.00；95% CI：2.02~7.93）或3次站立位时血压最小值（HR：2.25；95% CI：1.17~4.34）对应的舒张期OH与心血管死亡有显著相关性，而第3次测量的共识OH与心血管死亡有显著相关性（HR：2.20；95% CI：1.11~4.37），站立位的血压最小值对应的共识OH与CHF死亡或CHF住院之间有显著相关性（HR：1.79；95% CI：1.10，2.92）。

降压治疗对血压体位性变化和OH的影响

更强化的血压目标会导致站立位收缩压和舒张压分布曲线向左移（图1a-d）。不过，这种效应几乎不受测量时间的影响。这反映了治疗目标对收缩压的体位性变化、收 缩期OH、舒张压的体位性变化实质上并没有影响（表4）。单独评估第3次测量值时，有证据表明舒张期OH（OR：0.74；95% CI：0.57~0.97）或共识OH（OR：0.80；95% CI：0.65~0.98）的发生率下降。而且，强化治疗与舒张期OH（基于站立位舒张压最小值评估）发生率下降有显著相关性（OR：0.78；95% CI：0.65~0.94），也与共识OH（基于站立位血压最小值评估）发生率下降有显著相关性（OR：0.80；95% CI：0.69~0.94）。

讨论

在这项对ACCORD试验的二次分析中，我们评估了成人糖尿病和高血压患者中OH测量的时机，结果显示更 早评估的OH与直立性头晕的相关性更显著，而站立3分 钟左右评估的OH与前一年跌倒和骨折事件的相关性更显 著。OH评估时机与CVD或任何原因死亡并非一直有临床相关性。有趣的是，强化降压目标与OH发生率（根据最后一次测量结果评估）下降有相关性。3次测量的平均值和最小值与结局的相关性并不优于单次测量。

体位性头晕是OH的一个重要表现^[23]，而且很可能是跌倒等临床事件的一个中间状态^[24]。站立时因血压下降而无法维持充分的灌注压力被认为是导致脑部灌注不足的原因，表现为头晕^[25,26]。然而，哪种血压体位变化模式是导致眩晕症状的最重要原因，仍存在大量争议。尽管许多报告表明，站立1分钟内评估的OH与眩晕有相关性^[3,27]，但其他研究却发现，在站立30秒内血压迅速恢复的成年人出现OH症状的可能性较低^[28]。这与脑部血流量自主调节的能力有关。先前的研究也强调了是收缩压而并非舒张压与头晕有重要相关性^[28]。在我们的研究中，虽然只要收缩压下降都与头晕都有相关性，但只有最早测量的舒张压下降与头晕有相关性。我们的数据与其他研究结果一致，即要确定收缩期OH不需要延长等待时间，而更晚测量的舒张期OH可能导致误分类和零相关性^[29]。值得注意的是，最早的测量值比三次测量的平均值或最小值与头晕的相关 性更强。这表明，时机对于鉴别OH与头晕的相关性可能特别重要。

有文献报道跌倒和骨折与OH的相关性并不一致^[3,7,30]。一项动脉粥样硬化风险的社区研究表明，在社区中年人群中，站立1分钟内评估OH与跌倒或骨折的发生风险的相 关性最强^[3]。同样，在老年高血压人群中，与3分钟时评估OH相比，站立1分钟时评估OH与跌倒的相关性更强^[29]。在ACCORD试验中，OH与跌倒并非一直有相关性，但第 二次评估的OH（平均时间最接近3分钟）与骨折的更高发生率有相关性。这不同于我们所假设的头晕会伴随跌倒和骨折。我们的研究无法确定这种差异是否与不同人群（例如糖尿病人群中的OH）、结果报告（回忆vs. 事件索赔）或站立1分钟内没有测量血压有相关性。然而，未来研究方案应该评估1分钟内和3分钟时的血压测量值与跌倒和骨折风险，以便更好地解答这个问题。

在ACCORD试验中，不管何时评估，OH与CVD或其亚型并非一直有相关性。这一结果与其他大量研究有明显差异，其他研究证明OH与CVD有相关性^[1,5,31,36]。我们也 没有观察到其他研究所报告的关于收缩期OH与卒中或舒张期OH与心肌疾病之间有相关性^[37]。我们推测，这种相关性不一致的情况对于ACCORD研究的成人糖尿病患者而言可能是次要的。尽管OH可能主要反映门诊人群的亚临床CVD^[36]，而在成人糖尿病患者中，OH可能主要反映自主功能障碍或血容量减少的合并症^[38,39]。

对于任何原因的死亡而言，与其他时间点评估OH相比，更早评估收缩期OH和更晚评估舒张期OH与任何原因死亡均有更强的相关性^[3]。相比之下，之前关于OH评估时 机的研究发现，无论何时评估，OH与死亡都有相关性。一些研究假设，持续的OH会导致更高的死亡风险^[40]。不过，这可能也反映了血压调控的变异性增加或潜在的心血管病理学，这些都是死亡的重要危险因素^[41]。值得注意的是，针对一些检验OH和死亡的队列研究的系统性综述表明，在各种不同时间点评估的OH和死亡均有相关性^[42,43]，这个 结果表明，评估时间对死亡的预测始终是次要的。不过，如果时机真的不是一个影响因素，那么有人也许会认为，平均血压值会提供最精确的站立位血压，应该与死亡的相 关性最强，然而，在我们的研究中并未观察到这一结果。

当前OH指南关于站立位血压测量的时机各有不同。有些指南建议接近1分钟时^[44]、2分钟时^[13,14]、3分钟内^[12,20]、或在1至3分钟之间^[15]测量。虽然接近3分钟时的第二次测量与结局的相关性最可靠，但我们的研究没有提供坚实的证据支持上述任何时机的建议。不过，事实上单次测量的血压与血压平均值或最小值同样可靠，这意味着在临床实践中采用单次血压测量，相比测量3次取平均值或最小值，耗费的时间更少。

我们的研究有几个局限性。首先，站立1分钟后开始评估OH，之后间隔1分钟再测，测量的时间可能在站立后1.5~4.5分钟之间。然而，我们没有报告OH结果的实际时间。此外，我们无法比较更晚测量与1分钟内测量的血压值。正如我们此前所报告的，这些值与结局的相关性可能与1分钟内体位变化值与结局的相关性并不相同^[3]。第二，我们的研究中OH与CVD大多数情况下没有相关性。目前尚不清楚原因，也许是因为成年糖尿病患者中的OH无法反映特定的亚临床CVD。第三，检验效力因为OH方案执行较晚而受限，因为自我报告结局（跌倒和骨折）的评估发生了变化，且缺乏退出后随访（CVD和死亡），进一步 弱化了退出访视评估的影响。这可能是一些无意义相关性的原因，尤其是OH与跌倒和骨折的相关性。第四，在这类人群中其他受关注的结局（即，晕厥）并不常见。因此，我们无法将其纳入我们的研究中。第五，从坐位到站立位的 OH方案可能导致OH评估的敏感性降低。第六，ACCORD研究的目的并不是检验降压药物对OH的影响。第七，本研究中的许多对比可能产生了一些偶发的相关性。因此， 应谨慎解释单次的测量结果。最后，将OH作为一个风险因素的分析在本质上属于观察性研究，因此会受到研究受 试者无法被衡量的残余混杂因素的影响。

我们的研究有很多优势。由经过培训的人员根据标准方案严格执行。此外，重复评估增加了检验效力，并且将OH作为模型中时间-变化的协变量。我们的研究包含了一个大型的、已知有更高OH患病率的相关人群。此外，由一个训练有素的专家委员会裁决CVD和死亡事件。最后，随机化的血压目标设计允许因果性评估血压治疗目标对不 同时间点OH的影响。

这些发现有几个潜在的意义。早期检测的OH与头晕的相关性更强，而接近3分钟时检测OH与跌倒和骨折的 相关性更强。OH测量时机与CVD及任何原因死亡之间更少有一致的相关性。这些发现表明，OH检测时间与不同结局的相关性或许存在差异，有可能是站立后血压稳定 的独特模式所致。例如，有可能最早发生的OH是由于脑部瞬间灌注不足引起，而延迟发生的OH则表明由于潜在 的疾病（如糖尿病）而导致自主功能障碍或血压失调^[45]。些发现强调了在确定OH时如能进行OH分型则更佳。重要的是，不管何时检测OH，强化的血压目标并未增加OH发生风险，几项血压目标的大型随机试验证实了这一结果^[6,46,47]。这个观察不支持之前关于降压治疗会导致OH的研究报告^[48,49]。

总之，在成年糖尿病和高血压的患者中，与3次站立位血压的平均值或最小值一样，站立后1~5分钟内单次测量评估的OH与结局始终存在相关性，这可能是检测OH的 更简单的方法。然而，鉴于我们研究中的大量对比，这些发现需要其他队列研究的证实。